氘代药物的荣光与隐忧

时间: 2018-04-24 18:06来源: 网络 作者: 人民健康报 点击:
著名的药理学家James Black曾说过这样一句话:研发一款新药最好的方式是从一款老药开始,Roger Tung对这句话深有体会,Tung在默沙东和Vertex工作了几十年,见过了太多药物研发失败的案例,药物研发失败的原。

著名的药理学家James Black曾说过这样一句话:研发一款新药最好的方式是从一款老药开始。Roger Tung对这句话深有体会。

Tung在默沙东和Vertex工作了几十年,见过了太多药物研发失败的案例。药物研发失败的原因非常多,从药物靶点的角度来讲,如果药物靶点本身不具备成药性,即使获得了看似比较有潜力的临床前数据,由于体外及动物模型预测的局限性,这些数据也无法转化为临床试验中的患者获益。

而从另一方面来讲,即使药物靶点不存在问题,药物自身的药代动力学性质或者制剂等方面的缺陷,也同样有可能导致药物研发的失败。

虽然新药研发成功的概率非常低,失败才是新药研发的常态,但在Tung离开Vertex之后,他却一直在思考如何才能更好的规避新药研发失败的风险。Tung当时觉得,氘代药物似乎是一个不错的选择,通过氘代能够优化现有药物,改善药物的药代动力学性质。

由于现有药物的疗效已经得到临床验证,而氘代药物只需要证明氘代之后的药物相比现有药物能够产生临床获益,以及能够避开现有药物的专利保护,这些氘代药物就有可能上市。这似乎比从头开发一款新药要简单多了。于是Tung在2006年成立了Concert Pharmaceuticals,专注于氘代药物的研究。

但实际上氘代药物并不是什么新概念,早在Concert成立之初就已经有很多制药公司以及学术机构的实验室进行过一些氘代药物的研发项目。

老药重获新生

氘原子只比氢原子 (氕原子) 多了一个中子,这个多出来的中子对化合物的化学结构并没有什么影响,但是氢在替换为氘之后,其反应性会出现变化,因为C-D键相比C-H键更难断裂。

长久以来药物化学家一直对这种变化非常感兴趣,因为很多的药物代谢是从C-H键断裂这一步开始的。如果制药公司能够通过将药物分子中特定部位的氢替换为氘,将有可能对药物的代谢过程产生影响,从而减慢药物的代谢速度,延长药物的半衰期或抑制毒性代谢产物的生成。

而且这种方式相比其他结构改造方法还有一个很重要的优势:氘代之后一般不会改变药物的生物物理学性质,影响药物的分子性状,大小,或者与靶标的结合能力。

上世纪七八十年代,默沙东曾进行过一种氘代抗生素fludalanine的研发。Fludalanine是第一个进行深入临床研究的氘代化合物,药物化学家希望通过氘代来抑制毒性代谢产物的形成,但最终该研发项目却以失败而告终。由于在二期临床研究中发现支气管炎患者的血液中依然能够检测到这些毒性代谢产物,默沙东被迫停止了该项目的研发。

而在之后几十年间,氘代药物的研发热度起起落落,也出现了包括Concert在内的一些专注于氘代药物研发的制药公司,而且这些制药公司也成功的将一些候选药物推进临床研究。而就在去年,FDA批准了历史上第一款氘代药物上市。

Teva的Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的详细作用机制目前尚不清楚,但一般认为该药能够抑制囊泡单胺转运体2 (VMAT2) ,通过降低突触囊泡对于多巴胺,去甲肾上腺素,血清素等单胺类神经递质的摄取和存储能力,从而治疗亨廷顿氏舞蹈病相关的不自主运动。

数十年来丁苯那嗪一直是亨廷顿氏舞蹈病的主流治疗药物。但该药物的半衰期却很短,患者需要每日两到三次服用该药物。而且随着血药浓度的下降患者会出现戒断症状。

因此药物化学家希望通过氘代来减缓丁苯那嗪的代谢,将丁苯那嗪结构中的两个甲氧基上的六个氢原子替换为六个氘原子。这些甲氧基是活性药物代谢成非活性化合物的关键代谢位点,在氘代之后能够显著减慢代谢过程,使Austedo的给药量降低,用药频次下降,同时抑制戒断反应的出现。

氘代药物的荣光与隐忧

Austedo最初是由AuspexPharmaceuticals研发的,2015年Teva以35亿美元的价格收购了这家公司。几个月之后Teva向FDA提交了Austedo的上市申请。

但Teva在上市申请时使用的是丁苯那嗪的安全性数据。尽管Austedo与丁苯那嗪的代谢产物相同,但FDA依然要求Teva提交Austedo代谢产物的定量数据。虽然经历了一些波折,在2017年初FDA最终还是批准Austedo上市。

或许是Austedo等一系列氘代药物的临床进展让制药公司看到了希望,这两年制药公司对氘代药物的关注度非常高。去年三月,Concert将其公司的CTP-656以1.6亿美元现金以及九千万美元里程金的价格卖给了Vertex。

CTP-656是氘代版依伐卡托 (ivacaftor)。CTP-656的半衰期为15小时,而依伐卡托的半衰期为12小时,氘代版药物半衰期的延长使药物的服用频次可以从每日两次降低到每日一次。而且与依伐卡托不同,CTP-656不需要与脂肪类饮食同服以增强药物的吸收。

氘代药物的荣光与隐忧

除了CTP-656,Concert公司还进行过另一个比较有名的氘代药物的研究。右美沙芬是上世纪四十年代发现的一种止咳药,能够作用于脑内的多种受体。但是右美沙芬的代谢很快,因此制药行业也进行过很多减缓右美沙芬代谢过程的研究。

2010年,Avanir公司的Nuedexta获得了FDA的上市批准,用于治疗一种神经疾病与脑损伤相关的情绪障碍: 假性延髓情绪 (pseudo­bulbar affect)。Nuedexta是一种组合药物,包含右美沙芬和奎尼丁。奎尼丁能够减慢右美沙芬的代谢,使药物能够在体循环中存留更长的时间。

但奎尼丁存在一些心肌副作用,因此Concert的科学家就尝试对右美沙芬的结构进行氘代改造,将右美沙芬甲氧基与甲氨基上的氢原子替换为氘,这两个取代基也是参与右美沙芬药物代谢的关键位点。通过这种转换可以延长其半衰期,将AVP-786中的奎尼丁用量减半。

氘代药物的荣光与隐忧

而在Concert进行该氘代化合物的临床前研究时,研发Nuedexta的公司Avanir就与Concert达成合作,进行AVP-786的研究,希望将Nuedexta中的右美沙芬替换为氘代右美沙芬,并与奎尼丁组合得到更加稳定的药物。2015年,Avanir被Otsuka以35亿美元的价格收购,目前AVP-786正处于III期临床研究。

虽然通过氘代能够优化一部分现有药物的性质,但氘代的研究并不只局限于已上市的老药,很多制药公司也已经开始使用氘代来优化新药研发过程中的发现的先导化合物。而Vertex的药物VX-984就是这样的一个例子。

氘代药物的荣光与隐忧

Vertex的科学家得到了一个DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂的先导化合物,但是之后的研究却发现该化合物的代谢非常快,化合物分子中的一个嘧啶环容易被醛基氧化酶攻击而被代谢。

他们曾试过很多方法对其代谢进行优化,比如在该嘧啶环引入取代基增加位阻,修饰嘧啶环的亲电取代反应活性,或者取代去掉参与代谢过程的这两个氢原子。

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