一代传奇:磷酸奥司他韦

时间: 2018-02-08 17:26来源: 网络 作者: 人民健康报 点击:
今年冬天的关键词应该非ldquo;流感rdquo;莫属!央视报道了,医院挤爆了,老人、儿童、上班族纷纷中招,国家卫计委时隔7年也再次发布了《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》,磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉。

今年冬天的关键词应该非“流感”莫属!央视报道了,医院挤爆了,老人、儿童、上班族纷纷中招。国家卫计委时隔7年也再次发布了《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》。磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、连花清瘟胶囊等被列为流感推荐药物,尤其磷酸奥司他韦,出现多地数次断货的情形……

近期,关于磷酸奥司他韦的文章也是铺天盖地,本文就借着“流感”热度的“东风”,也谈一谈经典抗流感药物——磷酸奥司他韦。

设计思维决定“明星命运”

磷酸奥司他韦为Gilead开发的新药,后来转让给Roche联合开发。该药1999年11月首次登陆瑞士和美国,商品名为TAMIFLU®,目前已经在全球60多个国家和地区上市,为全球公认的最有效的防治流感的药物之一。

从作用机制来看,该药通过抑制神经氨酸酶,抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞,从而抑制病毒在人体内的传播。

神经氨酸酶抑制剂作用机理

一代传奇:磷酸奥司他韦

Source:https://lookfordiagnosis.com

相对于其他靶点新药研发的火热,神经氨酸酶抑制剂的新药开发相对冷静了许多:全球共上市4个药物,处于I、II、III期临床的各1个。

全球已上市及处于临床阶段的神经氨酸酶抑制剂

一代传奇:磷酸奥司他韦

Source:Clarivate Analytics Cortellis

严格意义上讲,GSK的扎那米韦才是神经氨酸酶抑制剂的First-in-Class,但市场表现方面,磷酸奥司他韦远比他的“哥哥”表现的强劲。

扎那米韦与磷酸奥司他韦的市场对比

一代传奇:磷酸奥司他韦

Source:Clarivate Analytics Cortellis

从时间来看,两个药物几乎同时上市,但市场表现却有着天壤之别。笔者认为,最大的原因在于给药方式的差异。而这一点,从根本上又源于科学家不同的新药设计思维。

扎那米韦的理化性质决定该药并不适合口服给药,为解决该问题,GSK的科学家们计划将该药开发成粉雾吸入剂。他们认为:一方面,吸入剂可以提高药物生物利用度,直接解决口服给药生物利用度不高的问题;另一方面,流感本身属于呼吸系统传染性疾病,而吸入给药可直接作用于呼吸系统。

对于磷酸奥司他韦,当时Gilead手中最理想的先导化合物是GS4071,但该化合物口服生物利用度也不高,这一点与扎那米韦的情形非常类似,面对同样的问题,Gilead科学家们的思维与GSK的截然不同:首先,在给药方式方面,他们认为流感患者往往存在呼吸困难的症状,面对吸入和口服两种给药方式,患者可能更倾向后者;其次,为解决口服生物利用度问题,Gilead采用了前药技术,对GS4071进行酯化得到化合物GS4104,而这个化合物就是磷酸奥司他韦。

一代传奇:磷酸奥司他韦

后来的事实证明,口服给药更容易被患者接受。Clarivate Analytics Cortellis数据显示,从1999年到2017年,磷酸奥司他韦共给Roche带来了至少超过150亿美金的销售收入。其中,仅2009年的销售额就超过了30亿美金。磷酸奥司他韦也成了全球最畅销的抗流感药。

客观数据诠释一代传奇

纵观磷酸奥司他韦的发展史,该药适应症的拓展有两条路线:一是从“治疗”向“预防”拓展;二是适用人群从“成人”向“儿科”扩大。

一代传奇:磷酸奥司他韦

以美国为例,该药在FDA获批两大适应症:

1、用于成人和2周及2周以上儿童甲型流感(A)和乙型流感(B)的治疗;

2、用于成人和1岁及1岁以上儿童甲型流感(A)和乙型流感(B)的预防。

流感治疗方面,该药可使成人流感患者恢复时间缩短30%(1.3天),儿童恢复时间缩短26%(1.5天),并使儿童发热持续时间缩短25h。

流感预防方面,对于不同年龄的群体,磷酸奥司他韦均表现了较强的预防作用,尤其对于年龄较小的患者(1-18岁)。

磷酸奥司他韦对流感预防的有效性

一代传奇:磷酸奥司他韦

Source:FDA

尽管该药对流感病毒表现了较好的预防效果,但考虑到流感病毒的特异性及突变性,在流感预防方面,美国免疫实践咨询委员会(ACIP)建议:抗流感病毒药仅作为流感疫苗的辅助治疗,不能代替流感疫苗。

恶心和呕吐为常见的不良反应,其次为头疼,大多症状较轻,停药后即可消失;

一代传奇:磷酸奥司他韦

备注:Source:FDA

1、统计人群:13岁及13岁以上患者;

2、给药方案:

治疗组:75mg/次,2次/天,5天

预防组:75mg/次,1次/天,6周

关于磷酸奥司他韦是否存在精神及神经异常的风险。到目前为止,并未有直接的临床证据表明磷酸奥司他韦可导致精神异常。尽管如此,FDA还是要求将该信息列入产品Label中,一旦出现神经/精神方面的异常,需综合评估服用磷酸奥司他韦的风险与收益,确定是否继续用药。

从剂型来看,磷酸奥司他韦在美国主要有两种剂型,一是胶囊剂(30mg、45mg、75mg),二是口服混悬剂(6mg/ml)。美国近10年来的处方量显示,胶囊剂与口服混悬剂的处方比例基本维持在4:1左右。

不同剂型磷酸奥司他韦在美国的处方比例

一代传奇:磷酸奥司他韦

Source:Clarivate Analytics Newport

值得一提的是,该药质量非常稳定。2013年,Roche在日本的分公司Chugai宣布,基于稳定性研究数据,将75mg磷酸奥司他韦的货架期从7年延长至10年。

在笔者看来,无论从有效性、安全性还是成药性来看,该药堪称人类制药史上的一个传奇。

专利挑战,仿制的路并不平坦

分享到: